FISIOLOGIA
Células Alfa → Glucagón (1)
Se
libera cuando los niveles plasmáticos de metabolitos son bajos, lo que obliga a
la liberación de metabolitos almacenados
Síntesis
Es una
hormona peptídica sintetizada por las células alfa
Deriva
del péptido proglucagón que codifica el gen preproglucagón localizado en el
cromosoma 2 humano
Actúa
en el metabolismo de sustratos energéticos
GLP→
manda la señal más importante para inducir síntesis y secreción de insulina.
Regulación
Es una
hormona catabólica.
Es
regulada por sustratos, SNA, hormonas y señales intercelulares.
La
concentración de glucosa (niveles bajos la estimulan)
Metabolismo Glucagón
Degradado
por el riñon
Acciones:
Es una
hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización de
sustratos.
Estimula
la neoglucogenia y la glicogenolisis, activando la producción hepática endógena
de glucosa.
Activa
la lipolisis y el transporte de ácidos grasos hacia el hígado. Tiene un rol
fundamental en la cetogénesis hepática, incrementando los niveles de carnitina
. Con ello se acelera el paso de ácidos grasos a la mitocondria y en
condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoácidos.
A
nivel muscular, favorece la degradación de proteínas a aminoácidos, su salida
hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenia). (1)
Células beta →
insulina (2)
Síntesis
1-Núcleo:
producción de ARNm para la producción de preproinsulina
2- Reticulo endoplásmico rugoso: aquí
se traduce el ARNm en preproinsulina y es fragmentado por enzimas microsomicas
en proinsulina.
3-Aparato
de Golgi: aquí es transportada la proinsulina y se empaqueta en
granulos secretores cubiertos de clatrina (determina si el granulo es maduro o
no), los granulos secretores maduros contienen insulina y péptido C gracias a
la carboxipeptidasa que rompe los enlaces de péptido C con insulina.
La
progresión de los gránulos a la membrana plasmática a través de micro túbulos
Los
gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis.
Regulación
Estímulos
primarios:
Glucosa
Aminoácidos
Cetoácidos
Ácidos
grasos
Estos
al metabolizarse aumentan la concentración de ATP-
La
glucosa es transportada por difusión pasiva y funciona de manera bidireccional
para mantener una concentración extracelular e intracelular en equilibrio.
El
catabolismo de la célula va a provocar un aumento en la proporción intracelular
de ATP.
Secreción de insulina sensible a glucosa
La
glucosa ingresa a la célula β por medio de los GLUT, se fosforila en
glucosa-6-fosfato por medio de la glucocinasa, e ingresa en la glucolisis. Esto
provoca la producción de piruvato, que ingresa en la mitocondria, se convierte
en acetil-CoA y alimenta el ciclo del ácido tricarboxilico (TCA) y la
fosforilacion oxidativa para producir ATP. Cuando las concentraciones de ATP
aumentan o las sulfonilureas se unen a la subunidad reguladora (SUR1/ABCC8) de
los canales de potasio sensibles al ATP, se cierra la subunidad (Kir6.2/KCNJ11)
del canal. Este bloqueo de la corriente de K+ despolariza a la celula, lo que
permite que se abran los canales de calcio dependientes del voltaje. El ingreso
de calcio motiva la fusión de los gránulos de insulina con la membrana
superficial de la célula y la exocitosis de insulina. El metabolismo de la
glucosa y las señales extracelulares modulan esta vía a través de la liberación
de Ca2+ de las reservas intracelulares y de los cambios en diacilglicerol
(DAG), cAMP y otras vías de señalización intracelular.
Dentro de la célula el calcio produce una señal que activa el
sistema de microtúbulos. El control del movimiento parece depender de las
concentraciones de calcio y permite a la célula variar el movimiento de estas
estructuras. permitiendole así a este sistemas cumplir una de sus funciones
principales que es intervenir en diversos procesos celulares que involucran
desplazamiento de vesículas de secreción, movimiento de orgánulos, transporte
intracelular de sustancias etc
Factores que estimulan la secreción de
insulina
Glucosa→
estimulo iniciador principal
Hiperglucemia
Potenciadores
de insulina
·
Aminoácidos
La
insulina estimula síntesis de las proteínas, por lo que toma a los aminoácidos
e induce la síntesis de proteínas a partir de ellos.
·
Ácidos grasos
La
insulina tiene efecto lipogenico el cual ayuda a la síntesis de ácidos grasos
en tejido adiposo
·
Acetilcolina
Produce
un estímulo potenciador debido a que la estimulación de la secreción de
insulina va a estar dada por el sistema parasimpático.
En la
digestión el SNP va a estimular la producción de acetilcolina para producir la
liberación de insulina para producir la liberación de insulina para que se
disminuya la glicemia después de comer
·
Efecto beta-2-adrenergico
SNS
potencia a través de su receptor beta-2 y potencia la secreción de insulina.
Los
medicamentos beta-bloqueantes pueden bloquear este receptro y por lo tanto una
disminución de insulina y están relacionados a DM.
·
Incretinas
Nos
van a producir un efecto incretino
El
efecto incretino es un gran potenciador de la insulina y se da por secregagos
de insulina.
A la
diferencia entre la absorción por vía intravenosa u oral es a lo que llamamos
efecto incretino.
A
nivel de nuestro intestino (duodeno y yeyuno) están las hormonas GIP, que es
secretado por las células K que van a estar en las criptas de lieberkum, la GIP
estimula la secreción de insulina
GLP1
Es
secretada por las células L que se van a encontrar en las criptas de lieberkum
y va a estimular la producción y secreción de insulina a nivel de las células
beta del páncreas y aumenta la secreción d einsulina a nivel intestinal por lo
que es mejor su administración oral. Enlentece el efecto gástrico, saciedad
mediante el SNC y disminuye el apetito.
Tiene una vida media de 1-2 minutos.
A
nivel de las células alfa del páncreas va a haber una inhibición de la
secreción de glucagón, si hay una disminución de glucagón va a incrementar la
secreción de insulina, lo que me va a favorecer a un efecto hipoglucémico para
después de la comida.
Al
inhibir el glucagón también inhbibe la gluconeogénesis a nivel del hígado
En un
paciente con DM vamos a encontrar disminuida la GLP1 y vamos a inhibir DPP4
para incrementar la vida media de GLP-1 y esto me va a aumentar la secreción de
insulina.
Fases
de secreción de insulina
Se da en patrón bifásico
Fase 1 y Fase 2
La fase
1 o fase de secreción rápida presenta un pico de secreción corresponde a los
granulos cargados de proinsulina cerca de la membrana. El pico de insulina dura
de cinco a 10 minutos
La fase 2 o lenta posee una secreción de
insulina más prolongada correspondientes a los gránulos que se encuentran a
nivel central o a los que se estén sintetizando de novo, por lo que tardan más
en llegar a la membrana.
En un paciente con DM no vamos a encontrar la
primera fase y va a haber una disminución de curva en la segunda fase y se
necesitan fármacos que restauren la primera fase de secreción de insulina.
Mecanismo
de acción de la insulina
Los transportadores de glucosa son activados
por insulina
Por
ejemplo
Al
igual que la glucosa la insulina va a llegar a sitios específicos (sus tejidos
Diana)
Para que la glucosa entre a la célula
necesitamos a los transportadores de glucosa (GLUT)
GLUT1
Va a estar en todos los tejidos diana y se
satura muy rápido, por lo que no va apermitir la entrada adecuada de glucosa,
por esto mismo es que existen otros tipos de GLUT especializados para
diferentes tejidos.
GLUT3
Va a estar en SNC y en placenta
GLUT4
Va a estar en tejido muscular y adiposo
GLUT2
Va a estar en hígado
GLUT5
Va a estar en intestino, riñones y espermas
1) Y 2)
La insulina se une con la subunidad alfa del receptor de insulina
3) Esto
activa la subunidad beta
4) La
activación de la subunidad beta nos activa el dominio tirosinasa y va a
fosforilar a la subunidad beta
5) Tirosinasa
también posee la capacidad de fosforilar residuos de tirosina de otras
proteínas (IRS) y con esto activamos una vía.
6) PIK3
(fosfatidil-inocito-3-kinasa), Tiene una señal que media los efectos
metabólicos de nuestra insulina y genera que el GLUT se transloque a la
membrana de nuestro tejido diana, lo que nos permite que la glucosa entre a la
célula
7) La
Translocación del GLUT a la membrana del tejido diana.
Acción
metabólica de la insulina
1) Almacenar
glucosa en hígado en forma de glucógeno por glucogénesis por la enzima
glucogenosintasa
2) Inhibir
la glucogenolisis por la enzima fosfonil piruvato carboxidasa
3) Inhibir
la glucogenogenesis por la enzima fosfonil piruvato carboxidasa
4) Activar
la vía de la glucolisis (degradando glucosa en piruvato para forma ATP’s)
¿Cómo
se produce la resistencia a la insulina?
La insulina tiene dos vías de señalización.
a) Fosfatidil
inocitol 3 kinasa (PI3K)
b) Mapkinasa
(MAPK)
Va a depender de la señal dual que de cuando
una persona desarrolla resistencia a la insulina.
Al momento de fosforilar en lugar de
fosforilarse un residuo de tirosina se fosforila un residuo de serina y en este
caso se activa la vía MAPK, la cual inhibe la translocación del GLUT a la
superficie de membrana y se da cuando una persona es obesa. (2)
Células delta → Somatostatina (3)
Se produce originalmente en el hipotálamo y se
encuentra distribuida en neuronas, SNC, intestino, células delta de mucosa
gástrica, mucosa intestinal y páncreas.
Va a inhibir la secreción de insulina y
glucagón
Secreción
Prosomatostatina es sometida a un proceso de
post-traducción diferencial y juega un rol muy importante en la homeostasis de
nutrientes.
Regulación
La glucosa la estimula y dependiendo de la
dosis da una respuesta.
Las enterohormonas (gastrina, colecistokinina,
GIP y secretina) estimulan la secreción de somatostatina mientras que el
glucagón lo inhibe por un mecanismo paracrino. (3)
Células ε → Grelina (4)
Péptido residual formado por 28 aminoácidos, originalmente se identificó en extractos
estomacales con base en su capacidad para unirse con y activar el receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR)
y estimular la liberación de hormona
de crecimiento desde la glándula hipófisis. La señalización de la grelina
estimula la secreción de la hormona de crecimiento en forma directa a través de
su receptor sobre los somatotropos hipofisarios y también a través de su
estimulación de la GHRH hipotalámica. (4)
(5) Además de lo
anterior, la grelina induce el
vaciamiento gástrico y la secreción de ácidos y regula el equilibrio apetito/energía a través de neuronas que se
localizan en el núcleo arqueado del hipotálamo, es un potente estimulador de
ingesta de alimento a nivel central, y reduce
la utlización de grasas, lo cual induce acumulación de tejido adiposo y ganancia en el peso corporal.
LA GRELINA COMO HERRAMIENTA TERAPEUTICO CONTRA LA OBESIDAD: Empresa
suiza Cytos Biotechnology en el 2005 inicio el desarrollo de la vacuna
anti-grelina la cual falló en la fase III de las pruebas clínicas. Sin embargo
esta empresa continua apoyando la investigación sobre el mecanismo de acción de
la grelina que promete ser un método viable para el control de la obesidad. (5)
BIBLIOGRAFIA
Lo
esencial en Sistema Endócrino y Aparato Reproductor – 2º Edición, pp 61
Lo
esencial en Sistema Endócrino y Aparato Reproductor – 2º Edición, pp 62
GREENSPAN
Endocrinología Básica y Clínica, 9º Edición, pp 575-578
https://www.youtube.com/watch?v=WNR43TZzGRI
4.
GREENSPAN Endocrinología Básica y Clínica, 9º Edición, pp 586
5. Elvira Morgado Viveros ; Mario Salvador Caba Vinagre .2008.“Grelina: Una hormona
reguladora de la ingesta de alimento y del peso corporal“.Rev Med UV, Vol.
8. 38
